Les recherches de Rochester sur la structure et la fonction de l’ARN fournissent des informations clés pour le développement de traitements contre les coronavirus. La Food and Drug Administration des États-Unis a récemment approuvé l’autorisation d’utilisation d’urgence d’un vaccin contre la COVID-19 développé par Pfizer et la société pharmaceutique allemande BioNTech.
Le vaccin est entré dans l’histoire non seulement parce qu’il a rapporté un taux d’efficacité de 95 % dans la prévention de la COVID-19 lors des essais cliniques, mais aussi parce qu’il s’agit du premier vaccin jamais approuvé par la FDA pour usage humain basé sur la technologie de l’ARN.
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« Le développement de vaccins à ARN est une grande aubaine pour l’avenir du traitement des maladies infectieuses », déclare Lynne Maquat, ancienne professeure J. Lowell Orbison Distinguished Service Alumni en biochimie et biophysique, oncologie et pédiatrie à Rochester et directrice du Center for RNA Biology de Rochester.
La COVID-19, abréviation de « coronavirus disease 2019 », est causée par le nouveau coronavirus SARS-CoV-2. Comme beaucoup d’autres virus, le SARS-CoV-2 est un ARN virus. Cela signifie que, contrairement aux humains et aux autres mammifères, le matériel génétique du SARS-CoV-2 est codé dans l’acide ribonucléique (ARN). L’ARN viral est sournois : ses caractéristiques font que les mécanismes de synthèse des protéines chez l’homme le confondent avec de l’ARN produit par notre propre ADN.
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Pour cette raison, plusieurs des principaux vaccins et traitements contre la COVID-19 sont basés sur la technologie de l’ARN.
Un contingent de chercheurs de l’Université de Rochester étudie l’ARN des virus afin de mieux comprendre le fonctionnement des ARN et leur implication dans les maladies. Cette recherche sur l’ARN fournit une base importante pour la mise au point de vaccins et d’autres médicaments et traitements visant à perturber le virus et à arrêter les infections.
« La compréhension de la structure et de la fonction de l’ARN nous aide à comprendre comment lancer une clé thérapeutique dans ce que fait l’ARN COVID-19 : fabriquer de nouveaux virus qui peuvent infecter davantage de nos cellules ainsi que celles d’autres êtres humains », explique M. Maquat.
Qu’est-ce que l’ARN signifie ?
RNA est l’abréviation de l’acide ribonucléique.
Qu’est-ce que l’ARN ?
L’ ARN transmet les instructions génétiques contenues dans l’ADN au reste de la cellule.
Qu’est-ce que Covid signifie ?
Covid-19 signifie « maladie à coronavirus 2019 ».
Au cours des dernières décennies, alors que les scientifiques ont réalisé que le matériel génétique est largement régulé par l’ARN qu’il code, que la majeure partie de notre ADN produit de l’ARN et que l’ARN n’est pas seulement une cible, mais aussi un outil de traitement des maladies, « le monde de la recherche sur l’ARN a explosé », explique Maquat. « L’Université de Rochester l’a compris. »
En 2007, Maquat a fondé le Centre de biologie de l’ARN pour mener des recherches interdisciplinaires sur la fonction, la structure et le traitement des ARN. Le centre fait appel à des chercheurs du River Campus et du Medical Center, combinant des compétences en biologie, chimie, ingénierie, neurologie et pharmacologie.
« Notre force en tant qu’université réside dans la diversité de notre expertise en recherche, combinée à notre la nature collaborative », explique Dragony Fu, professeur agrégé de biologie sur le campus de la rivière et membre du Center for RNA Biology. « Nous sommes entourés de chercheurs exceptionnels qui améliorent notre compréhension de la biologie de l’ARN, et d’un centre médical qui fournit un aspect translationnel où les connaissances acquises grâce à la biologie de l’ARN peuvent être appliquées à des fins thérapeutiques. »
Quel est le lien entre l’ARN et la maladie ?
Un graphique créé par le New York Times illustre comment le coronavirus responsable de la COVID-19 pénètre dans l’organisme par le nez, la bouche ou les yeux et se fixe à nos cellules. Une fois que le virus est à l’intérieur de nos cellules, il libère son ARN. Nos cellules détournées servent d’usines de virus, lisent l’ARN du virus et fabriquent de longues protéines virales pour compromettre le système immunitaire. Le virus assemble de nouvelles copies de lui-même et se propage à d’autres parties du corps et, par la salive, la sueur et d’autres fluides corporels, à d’autres humains.
« Une fois que le virus est dans nos cellules, le tout le processus d’infection et de réinfection dépend de l’ARN viral », explique Maquat.
L’une des raisons pour lesquelles les virus représentent un tel défi est qu’ils changent et mutent en réponse aux médicaments.
Cela signifie que de nouveaux traitements viraux et vaccins doivent être créés chaque fois qu’une nouvelle souche virale se présente. Grâce à des recherches innovantes sur les fondamentaux de l’ARN, les scientifiques sont mieux en mesure de développer et de tester des thérapies qui ciblent directement les ARN et les processus essentiels au cycle de vie d’un virus.
Comment fonctionnent les vaccins à ARN ?
Les vaccins traditionnels contre des virus tels que la grippe injectent des protéines virales inactivées appelées antigènes. Les antigènes stimulent le système immunitaire de l’organisme à reconnaître le virus spécifique et à produire des anticorps en réponse, dans l’espoir que ces anticorps luttent contre une infection virale future.
Les vaccins à base d’ARN, tels que ceux développés par Pfizer/BioNtech et la société américaine de biotechnologie Moderna, ne sont pas introduire un antigène, mais injecter plutôt une courte séquence d’ARN messager synthétique (ARNm) qui est enfermé dans une nanoparticule lipidique spécialement conçue. Cet ARNm fournit aux cellules des instructions pour produire elles-mêmes l’antigène du virus.
Une fois que l’ARNm d’un vaccin est dans notre corps, par exemple, il « commande » au mécanisme de synthèse des protéines de nos cellules, qui génère normalement des protéines à partir des ARNm qui dérivent de nos gènes, de produire un morceau de la protéine de pointe du virus SARS-CoV-2. Puisque la protéine de pointe du virus SARS-CoV-2 est étrangère à notre corps, notre corps fabriquera alors des anticorps qui inactivent la protéine.
« Si le virus pénètre dans notre corps par une personne infectée, ces anticorps se lient au virus et l’inactivent en se liant à ses protéines de pointe, qui recouvent l’extérieur de la capsule virale », explique M. Maquat.
Un vaccin à base d’ARN agit donc comme un code pour ordonner à l’organisme de faire de nombreuses copies de la protéine virale, ce qui en résulte anticorps lui-même, ce qui entraîne une réponse immunitaire.
Contrairement aux vaccins plus traditionnels, les vaccins à base d’ARN sont également bénéfiques en ce sens qu’ils éliminent la nécessité de travailler avec le virus proprement dit.
« Travailler avec un virus vivant est coûteux et très complexe, ce qui oblige les chercheurs à utiliser des laboratoires de biosécurité spéciaux et à porter des équipements de protection individuelle volumineux afin que le virus soit « biocontenu » et que personne ne soit infecté », explique M. Maquat.
Le développement d’un vaccin à partir d’un virus vivant prend beaucoup plus de temps que la production d’un vaccin à base d’ARNm, mais « personne ne devrait penser que le processus est simple », explique Maquat à propos du vaccin Pfizer/BioNtech. « Puisqu’il s’agit du premier du genre, il a fallu travailler beaucoup de choses. »
Comment la recherche sur l’ARN de Rochester est-elle applicable à la COVID-19 ?
Les chercheurs Douglas Anderson, Dragony Fu et Lynne Maquat font partie des scientifiques de l’Université de Rochester, qui étudie l’ARN des virus pour mieux comprendre le fonctionnement des ARN et leur implication dans les maladies. (Photos de l’Université de Rochester/Matt Wittmeyer/ J. Adam Fenster)
Maquat étudie l’ARN depuis 1972 et a fait partie de la première vague de scientifiques qui ont réalisé le rôle important de l’ARN dans la santé humaine et la maladie.
Nos cellules disposent de plusieurs moyens de lutter contre les virus, ce qui peut être considéré comme une « course aux armements » entre l’hôte et le virus. L’une des armes de l’arsenal de nos cellules est un mécanisme de surveillance de l’ARN découvert par Maquat appelé désintégration de l’ARN médiée par les non-sens (NMD).
« La désintégration de l’ARNm médiée par les non-sens nous protège de nombreuses mutations génétiques qui pourraient causer des maladies si la NMD n’était pas active pour détruire l’ARN hébrant la mutation », explique-t-elle.
La découverte de Maquat a contribué au développement de thérapies médicamenteuses pour des troubles génétiques tels que la fibrose kystique, et pourrait être utile dans le développement de traitements contre le coronavirus.
« NMD également nous aide à lutter contre les infections virales, c’est pourquoi de nombreux virus inhibent ou échappent à la NMD », ajoute-t-elle. « Le génome du virus COVID-19 est un ARN simple brin à sens positif. Il est bien connu que d’autres virus à ARN simple brin à sens positif échappent à la NMD en ayant des structures d’ARN qui empêchent la NMD de dégrader les ARN viraux. »
Le laboratoire de Maquat a collaboré avec un laboratoire de l’Université Harvard pour tester comment les protéines virales peuvent inhiber la machinerie NMD.
Leurs travaux récents sont axés sur la protéine structurelle du SARS-CoV-2 appelée N. Lab. Des expériences et des ensembles de données provenant de cellules humaines infectées indiquent que ce virus est inhabituel parce qu’il n’inhibe pas la voie NMD qui régule bon nombre de nos gènes et certains gènes du virus. Au lieu de cela, la protéine N du virus semble favoriser la voie.
« Le SARS-CoV-2 reproduit le génome de son ARN avec une efficacité bien supérieure à celle des autres virus humains pathogènes », explique Maquat. « Il y a peut-être là un lien ; le temps le fera raconte. »
Au département de biologie, Fu et Jack Werren, professeurs de biologie Nathaniel et Helen Wisch, ont reçu des bourses de financement accéléré de la National Science Foundation pour appliquer leur expertise en biologie cellulaire et évolutive à la recherche de protéines impliquées dans les infections dues à la COVID-19. Le financement faisait partie du programme Rapid Response Research (RAPID) de la NSF visant à mobiliser des fonds pour des projets hautement prioritaires.
Les recherches de Werren seront importantes pour améliorer certains des effets secondaires potentiels des infections à la COVID-19, y compris les caillots sanguins et les maladies cardiaques, tandis que les recherches de Fu permettront de mieux comprendre les effets potentiels de l’infection virale sur le métabolisme cellulaire humain.
« Notre recherche permettra de mieux comprendre les effets potentiels de l’infection virale sur les processus cellulaires de l’hôte », explique M. Fu. « L’identification des fonctions cellulaires affectées par le virus pourrait aider à atténuer certains des effets négatifs causés par la COVID-19. » Vert = dit deux fois.
Douglas Anderson , professeur adjoint de médecine à l’Aab Cardiovascular Research Institute et membre du Center for RNA Biology, étudie comment les mutations de l’ARN peuvent provoquer des maladies humaines et a découvert que des thérapies alternatives, telles que la technologie d’édition des gènes CRISPR, peuvent en outre, « instirer une nouvelle approche de la façon dont nous ciblons et combattons les maladies infectieuses », dit-il.
Au cours des dernières années, le laboratoire d’Anderson a développé des outils et des systèmes d’administration qui utilisent le CRISPR-Cas13 ciblant l’ARN pour traiter les maladies génétiques humaines qui affectent la fonction musculaire. CRISPR-Cas13 est comme une paire de ciseaux moléculaires qui peuvent cibler des ARN spécifiques pour la dégradation, à l’aide de petits ARN guides programmables.
Lorsque la crise sanitaire est apparue pour la première fois à Wuhan, en Chine, les chercheurs du laboratoire d’Anderson se sont concentrés sur le développement d’un traitement CRISPR-Cas13 visant le SARS-CoV-2. Appliquer les connaissances déjà disponibles sur l’ARN du coronavirus réplication, ils ont conçu des ARN guides CRISPR uniques capables de cibler chaque ARN viral produit dans une cellule infectée par le SARS-CoV-2. À l’aide d’une nouvelle méthode de clonage développée dans le laboratoire d’Anderson, plusieurs ARN-guides CRISPR pourraient être conditionnés dans un seul vecteur thérapeutique (un vecteur génétiquement modifié) pour cibler simultanément de nombreux sites d’ARN viraux. La stratégie de ciblage à plusieurs volets pourrait être utilisée comme thérapie pour se prémunir contre la toxicité cellulaire induite par le virus et empêcher la « fuite » de virus susceptibles d’avoir subi une mutation.
« Les virus infectieux et les pandémies semblent sortir de nulle part, ce qui a rendu difficile le développement rapide et le dépistage de traitements ou de vaccins traditionnels à petites molécules », explique Anderson. « Il est clairement nécessaire de développer des thérapies ciblées alternatives, telles que CRISPR-Cas13, qui ont la capacité d’être rapidement reprogrammées pour cibler les nouvelles pandémies émergentes. »
Alors que de nombreux nouveaux traitements contre le nouveau coronavirus sont en cours Considéré, il y a une chose certaine, affirme Maquat : « Le ciblage de l’ARN, ou des protéines qu’il produit, est essentiel pour lutter thérapeutiquement contre cette maladie ».
Quel rôle jouera l’ARN dans l’avenir des vaccins et des traitements contre les maladies ?
La plupart des personnes vivant aux États-Unis aujourd’hui n’ont lu que des informations sur la pandémie de grippe de 1918 et les virus à ARN relativement récents, comme Ebola ou Zika, qui sont largement observés dans d’autres pays.
« Les traitements à l’ARN seront très probablement une vague d’avenir pour ces maladies et d’autres maladies émergentes », déclare Maquat. « Les épidémiologistes savent que de nouveaux agents pathogènes infectieux arrivent, étant donné que le monde est devenu petit avec les voyages internationaux, y compris à destination et en provenance d’endroits où les humains et les animaux sont en contact étroit. »
Les chauves-souris, en particulier, sont des réservoirs de virus. De nombreuses espèces de chauves-souris peuvent vivre avec des virus sans subir d’effets néfastes, compte tenu de la physiologie inhabituelle des chauves-souris. Si ces virus de chauves-souris mutent ainsi ils deviennent capables d’infecter les humains, mais il y aura de nouvelles maladies, dit Maquat.
« Il s’agit simplement de savoir quand cela se produira et quel sera le virus. L’espoir est que nous serons prêts et capables de développer des vaccins contre ces nouveaux virus grâce aux nouveaux pipelines qui ont été mis en place pour lutter contre la COVID-19. »
Cet article a été initialement publié le 28 avril 2020 et mis à jour le 14 décembre 2020.
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